SARS-Cov-2 e risposta immunitaria

A cura di Costanza Cristiani, Ilaria Baglivo e Walter Lucchesi.
Introduzione di Aldo Manzin

Introduzione

La risposta immunitaria contro i virus è un processo complesso che coinvolge numerose cellule e molecole del nostro organismo. Alcune di queste intervengono immediatamente e hanno lo scopo di generare una difesa di primo livello, spesso efficace ma non specifica verso “quel” determinato agente (immunità innata). In un secondo momento si sviluppa una risposta “specifica” verso componenti propri di quel patogeno (immunità adattativa): in questo caso i principali protagonisti sono i linfociti T, che mediano una risposta di tipo cellulare, e i linfociti B che sono deputati alla produzione di anticorpi specifici (risposta umorale): questi hanno lo scopo di neutralizzare il virus impedendogli di infettare altre cellule e di mantenere nel tempo una protezione nei confronti di un secondo attacco da parte di quel virus o di virus molto molto simili (immunità protettiva). Anche se non sempre gli anticorpi generati svolgono egregiamente (o non lo svolgono affatto) questo compito (ad esempio nel caso del virus dell’epatite C o di HIV).

Premesso che queste semplici (semplicissime) informazioni non sarebbero sufficienti per superare l’esame di Microbiologia e di Immunologia, sono però importanti per comprendere meglio gli studi sulla immunità nei confronti di SARS-CoV-2. In particolare, uno studio recentissimo condotto da ricercatori del Karolinska Institutet di Stoccolma evidenzia come l’immunità nei confronti del virus si sviluppa anche (forse soprattutto) proprio grazie all’intervento dei linfociti T (immunità cellulare), e che probabilmente (quasi sicuramente) quello che viene valutato attraverso la determinazione degli anticorpi (immunità umorale) non è sufficiente per stabilire se gli individui infettati dal virus (e tra questi molti asintomatici) risultino effettivamente protetti (immuni) e se mantengano nel tempo questa protezione. Quale messaggio contiene questa osservazione sperimentale? Innanzitutto che il livello generale di protezione della popolazione potrebbe essere più esteso di quanto si prospetta dai risultati condotti ad oggi utilizzando i saggi per la determinazione degli anticorpi circolanti. In seconda battuta, che i test di laboratorio per la ricerca degli anticorpi sono evidentemente insufficienti per stabilire se un soggetto che è stato esposto al virus ha sviluppato una risposta immune efficace e se risulterà protetto da un nuovo contatto con esso. P.S. Attendiamoci (forse) una pletora di sistemi di laboratorio per misurare la risposta T-cellulare, prodotti dal commercio (rapidi, rapidissimi, ultrarapidi e quelli un po’ più lenti) e immessi sul mercato con il non esclusivo intento di definire più correttamente la risposta immune al virus.

Il SARS-Cov-2

Il contatto con un agente patogeno è generalmente e giustamente considerato un evento non auspicabile, e difatti la messa a punto di strategie per la prevenzione delle malattie infettive resta uno dei capisaldi della ricerca medica: non è un caso se quello che è considerato il più grande successo della medicina, lo sviluppo dei vaccini, sia avvenuto proprio in questo ambito. Tuttavia, vi sono situazioni eccezionali in cui le infezioni che abbiamo contratto nel tempo possono avere un inaspettato effetto positivo per la nostra salute, proteggendoci dalle infezioni future. Ciò avviene mediante due processi: l’immunità crociata e la memoria immunologica.L’immunità crociata si ha quando il nostro sistema immunitario aggredisce un patogeno non attraverso una risposta generata ad hoc, come solitamente accade, ma richiamando e “riciclando” le risposte specifiche generate verso un patogeno incontrato in precedenza. Affinché ciò possa avvenire, i due agenti patogeni devono essere simili tra loro e condividere un certo numero di caratteristiche: tanto maggiore è l’omologia, tanto più efficace sarà la risposta crociata.

L’immunità crociata è un fenomeno noto da tempo, e in alcuni casi ha avuto effetti straordinari sulla nostra salute: basti pensare che il primo preparato vaccinale, il vaccino anti-vaiolo sviluppato da Edward Jenner nel 1796, si basa sull’immunità crociata che il virus del vaiolo bovino genera nei confronti del ceppo umano [1]. In tempi più recenti, è stato visto come la risposta generata contro i precedenti ceppi del virus influenzale A/H1N1 conferisse anche una protezione parziale verso l’allora emergente variante pandemica, portando allo sviluppo di una sintomatologia meno grave [2-3]. È possibile immaginare uno scenario analogo anche per il virus SARS-CoV-2? Vediamo cosa ci dicono i dati.L’ipotesi nasce da studi di recente pubblicazione in cui viene dimostrata la presenza di cellule T reattive contro SARS-CoV-2 anche in soggetti che non hanno contratto l’infezione [4-5], risposta dovuta all’omologia (ossia alla “somiglianza”) tra una regione della proteina Spike di SARS-CoV-2 e le regioni corrispondenti nelle proteine Spike dei coronavirus che causano il raffreddore. Tuttavia, la cross-reattività dei linfociti T non si accompagna a una analoga cross-reattività anticorpale, dato in linea con quelli di uno studio apparso poco dopo [4, 6]. Va comunque precisato che, in entrambi i lavori, la reattività crociata anticorpale è stata testata utilizzando poche e specifiche componenti virali, tecnicamente definite antigeni, mentre l’analisi sui linfociti T è stata condotta utilizzando un numero di antigeni molto più elevato: non si può quindi escludere a priori la presenza di altri anticorpi cross-reattivi diretti contro bersagli meno specifici. Questa diversa immunità crociata nei due compartimenti è un’osservazione di estrema importanza per comprendere se e come le cross-reazioni possono proteggerci.

Gli anticorpi precedentemente indotti da un contatto con antigeni simili intervengono nelle primissime fasi dell’infezione, impedendo di fatto l’interazione tra virus e cellule; dall’altro lato, i linfociti T intervengono in una fase più tardiva, quando il virus ha già infettato le cellule dell’ospite: la cross-reattività delle cellule T, non associata a quella anticorpale, potrebbe quindi limitare gli effetti dell’infezione, favorendo una più rapida eliminazione del virus, ma non sarebbe sufficiente a prevenirla. A livello epidemiologico, l’immunità crociata data dai virus del raffreddore POTREBBE AVER IN PARTE contribuito alla differente sintomatologia osservata nelle diverse fasce di età: bambini e giovani adulti hanno in media più interazioni sociali rispetto agli anziani, e hanno quindi più probabilità di infettarsi con i coronavirus comuni. Le infezioni contratte con i più comuni coronavirus permetterebbero di sviluppare un’immunità crociata nei confronti di SARS-CoV-2 e di conseguenza una sintomatologia più lieve [7-8]. Tuttavia, al momento non esistono dati che correlino un’eventuale cross-reattività alla gravità e al decorso della malattia, per cui l’azione positiva dell’immunità crociata nel prevenire il contagio e/o ridurre la sintomatologia di COVID-19 è per ora un’IPOTESI.

L’altro grande fenomeno che attraverso le infezioni passate ci protegge dalle infezioni future è la memoria immunologica, ossia la capacità del nostro sistema immune di ricordare l’incontro con un patogeno e i meccanismi utilizzati per eliminarlo, al fine di rimetterli in atto prontamente in caso di un contatto successivo. La generazione della memoria immunologica è il principio su cui si basano i vaccini, che ricordiamo rappresentano SEMPRE la migliore strategia di protezione dalle malattie infettive poiché ci conferiscono protezione dal patogeno preservandoci al contempo dalle conseguenze dell’infezione. Nel caso però di un patogeno emergente, per il quale non si dispone ancora di un vaccino, l’infezione pregressa può proteggere sia il singolo individuo da una nuova infezione sia la comunità, soprattutto i soggetti più deboli e suscettibili, attraverso l’immunità di gregge.Nel caso specifico, SARS-CoV-2 appartiene al genere dei betacoronavirus, noti per la loro incapacità di indurre una memoria immunologica di durata superiore ai pochi mesi [8]. Tuttavia, il membro dei coronavirus più affine a SARS-CoV-2, SARS-CoV, si è dimostrato essere un’eccezione a questa regola, con un’immunità di memoria, sia anticorpale che cellulo-mediata, la cui durata può arrivare a 3-6 anni [9-13]. Non è quindi illogico IPOTIZZARE che l’immunità di memoria indotta da SARS-CoV-2 possa avere durata analoga.Per SARS-CoV, l’immunità anticorpale di memoria è stata vista declinare nel tempo, pur mantenendo l’attività neutralizzante [9-12]. Questa osservazione, in apparenza sconfortante, è in realtà un fenomeno comune: le reazioni immuni sono processi energeticamente dispendiosi, per cui in molti casi il titolo anticorpale si riduce fino a raggiungere un “LIVELLO DI SOGLIA” ATTO COMUNQUE A PREVENIRE LA REINFEZIONE.

Un recentissimo studio pubblicato su Nature Medicine indica come i soggetti che hanno contratto SARS-CoV-2 in maniera asintomatica abbiano una risposta anticorpale minore rispetto ai soggetti sintomatici. È stato inoltre osservato come tale titolo declinasse nel giro di 2-3 mesi in entrambi i gruppi, benché gli asintomatici mostrassero una percentuale più alta di sieronegativizzazione (ossia calo del titolo anticorpale al di sotto del limite di rilevamento del test utilizzato per il dosaggio) [14]. Come gli stessi autori puntualizzano, ad oggi i test sierologici variano molto in termini di sensibilità e specificità, e per SARS-CoV è stato visto come l’uso di antigeni diversi per il test sierologico portasse a risultati differenti [10, 15], per cui non si può escludere la possibilità che lo sviluppo di test più efficienti per SARS-CoV-2 porti a una più precisa valutazione del titolo anticorpale.IN CONCLUSIONE, ad oggi non abbiamo studi di correlazione tra immunità crociata e decorso di COVID-19, non si conoscono i titoli anticorpali protettivi minimi né di SARS-CoV né tantomeno di SARS-CoV-2, e non ci sono dati scientificamente solidi sulla possibile reinfezione da SARS-CoV-2. Benché non ci siano ancora studi che possano dare risposte certe sulle conseguenze di un possibile ritorno di SARS-CoV-2, non bisogna cadere nel catastrofismo assoluto che prospetta una eventuale seconda ondata uguale o peggiore della prima: ricordiamoci che quello che nell’inverno 2019-2020 era un virus sconosciuto, nell’autunno 2020 sarà un virus conosciuto, studiato, verso il quale stiamo sviluppando approcci preventivi e terapeutici, alcuni dei quali si dimostrano promettenti ed efficaci [16]. Dall’altro lato, non bisogna indulgere in un ottimismo sconsiderato che potrebbe portarci a pensare che “in qualche modo la popolazione è immunizzata quindi possiamo stare tranquilli”.

Quello che gli studi ci dicono è che due fenomeni immunologici ampiamente comprovati, l’immunità crociata e la memoria immunologica, potrebbero avere un ruolo nella protezione da SARS-CoV-2, ed è quindi logico e promettente investigare questo aspetto al fine non solo di comprendere le dinamiche di immunizzazione indotte dal virus, e quindi quanto effettivamente possa agire l’immunità di gregge, ma anche e soprattutto per mettere a punto le migliori strategie di prevenzione attraverso la vaccinazione. Perché l’ottimismo che viene dalla conoscenza non ci fa liquidare i problemi, ma ci mette sulla strada giusta per risolverli.

Bibliografia

1. Baxby D. Edward Jenner’s Inquiry; A Bicentenary Analysis. Vaccine 1999 Jan 28;17(4):301-7. doi: 10.1016/s0264-410x(98)00207-2

2. Hancock K et al. Cross-reactive antibody responses to the 2009 pandemic H1N1 influenza virus. N Engl J Med. 2009 Nov 12;361(20):1945-52. doi: 10.1056/NEJMoa0906453

3. Greenbaum JA et al. Pre-existing immunity against swine-origin H1N1 influenza viruses in the general human population. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 1;106(48):20365-70. doi: 10.1073/pnas.0911580106

4. Grifoni A et al. Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell. 2020 May 20:S0092-8674(20)30610-3. doi: 10.1016/j.cell.2020.05.015

5. Braun J et al. Presence of SARS-CoV-2 reactive T cells in COVID-19 patients and healthy donors. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.17.20061440

6. Emmenegger E et al. Population-wide evolution of SARS-CoV-2 immunity tracked by a ternary immunoassay. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.31.20118554

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8. Kellam P and Barclay W. The Dynamics of Humoral Immune Responses Following SARS-CoV-2 Infection and the Potential for Reinfection. J Gen Virol. 2020 May 20. doi: 10.1099/jgv.0.001439

9. Cao WC et al. Disappearance of antibodies to SARS-associated coronavirus after recovery. N Engl J Med. 2007 Sep 13;357(11):1162-3. doi: 10.1056/NEJMc070348.

10. Liu L et al. Longitudinal Profiles of Immunoglobulin G Antibodies Against Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Components and Neutralizing Activities in Recovered Patients. Scand J Infect Dis. 2011 Jul;43(6-7):515-21. doi: 10.3109/00365548.2011.560184.

11. Wu L et al. Duration of Antibody Responses After Severe Acute Respiratory Syndrome. Emerg Infect Dis. 2007 Oct;13(10):1562-4. doi: 10.3201/eid1310.070576.

12. Tang F et al. Lack of Peripheral Memory B Cell Responses in Recovered Patients with Severe Acute Respiratory Syndrome: A Six-Year Follow-Up Study. J Immunol. 2011 Jun 15;186(12):7264-8. doi: 10.4049/jimmunol.0903490.

13. Fan Y et al. Characterization of SARS-CoV-specific Memory T Cells From Recovered Individuals 4 Years After Infection. Arch Virol. 2009;154(7):1093-9. doi: 10.1007/s00705-009-0409-6.

14. Long Q et al. Clinical and Immunological Assessment of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infections. Nat Med. 2020 Jun 18. doi: 10.1038/s41591-020-0965-6.

15. Li T et al. Long-term Persistence of Robust Antibody and Cytotoxic T Cell Responses in Recovered Patients Infected with SARS Coronavirus. PLoS One. 2006 Dec 20;1(1):e24. doi: 10.1371/journal.pone.0000024.

16. Vabret N et al. Immunology of COVID-19: Current State of the Science. Immunity. 2020 Jun 16;52(6):910-941. doi: 10.1016/j.immuni.2020.05.002.