Pipistrelli e Covid-19, il rischio di volare alto

da “Pillole di ottimismo” del 28 giugno 2020 – LINK
a cura di Walter Lucchesi, Ilaria Baglivo, Costanza Maria Cristiani, Paolo Bonilauri

Oggi proveremo a spezzare una lancia a favore del regno animale (e in particolare del pipistrello) e invitare tutti ad una riflessione sull’interazione tra società ed ecosistemi. Con la speranza che il nostro rapporto con l’ambiente sia sempre più diretto al rispetto dei suoi equilibri.

In questi mesi di pandemia da COVID19 un nuovo termine è entrato nel vocabolario comune: zoonosi. Zoonosi indica semplicemente il trasferimento di un patogeno da un animale (definito incubatore o reservoir) all’uomo, e il patogeno può essere un virus (come nel caso di COVID19), un batterio (salmonella), un fungo (tigna) o un parassita (toxoplasmosi).

Il passaggio può essere diretto, ma spesso è mediato da altri vettori intermedi come insetti, acqua e cibo o altri animali. Gli animali che funzionano da incubatori del patogeno possono essere vari: da roditori, uccelli e in molti casi i pipistrelli, come in questa pandemia. Capire questo meccanismo ci aiuta sia ad interpretare meglio gli eventi di questa pandemia, ma anche a comprendere il significato più ampio della nostra relazione con il mondo animale e l’ambiente.

Prima di conoscere il virus della presente pandemia, partiamo da un concetto di base: i virus sono parassiti cellulari, e per sopravvivere devono infettare una cellula e sfruttarne il meccanismo. Per infettare una cellula, le proteine che rivestono il virus, come degli spunzoni, devono trovare una combinazione di struttura che gli permetta di riconoscere una proteina di rivestimento delle cellule umane chiamata recettore. Questo meccanismo funziona sul modello chiave-serratura. La proteina del virus è come la chiave, in questo caso la glicoproteina S della superficie, e il recettore della cellula, la serratura, ACE2. Se trovano la combinazione umana, infetteranno una cellula umana. Più un virus cambia e più alta è la sua probabilità di trovare la combinazione giusta.

SARS-Cov-2 e’ un virus contenente genoma a RNA racchiuso in un guscio proteico sul quale si innestano le protein S che riescono a contattare il recettore ACE2 presente nelle cellule della mucosa dei polmoni e altri tessuti. SARS-Cov-2, è la versione aggiornata del virus SARS che produsse la pandemia COVID del 2003, ed essendo questa nuova malattia stata descritta a fine 2019, è stata chiamata COVID19.

SARS-Cov-2 è comparso sui tavoli del mercato alimentare di Huanan a Wuhan, in Cina, durante l’inverno 2019-2020, e individuato in seguito alla scoperta di polmoniti interstiziali di origine virale, tutte riconducibili a persone che avevano visitato il mercato nello stesso periodo. L’infezione si è diffusa velocemente ed ha avuto un impatto dirompente sulle nostre vite con conseguenze sociali e economiche mai viste nell’ultimo secolo. Questi effetti hanno sicuramente diffuso un senso di inquietudine e paura, ma ci hanno anche offuscato la vista. A tal punto che molti, stupiti da tanto orrore, hanno ipotizzato l’esistenza di laboratori dediti alla produzione in serie di virus killer e complotti di bioterrorismo. In realtà se diminuiamo lo zoom della lente, aprendo il campo alla conoscenza, guadagnamo la giusta prospettiva e allora ci dobbiamo porre una domanda: quanto comune è la zoonosi? Ci rendiamo conto allora che tali eventi sono molto comuni, ne conosciamo già moltissimi.

Facciamo una lista di alcuni virus zoonotici e delle malattie associate, per darci una prospettiva e tralasciando la lista delle infezioni zoonotiche batteriche e da funghi che sarebbe poi lunghissima.

La lista potrebbe continuare, ma tutti questi virus sono accomunati dal passaggio da un animale (in cui si replicano, ma non causano alcuna malattia) all’uomo e molti di questi sono associati a epidemie di vario grado e intensità. La differenza con la presente pandemia sta nel fatto che tali orribili malattie sono spesso circoscritte al malcapitato o non arrivano a toccare il mondo occidentale, come per esempio Ebola, e quindi ce ne dimentichiamo appena scompaiono dai titoli dei giornali.

Lo stesso HIV che negli anni 80 provocò un grande panico per molti anni, non ebbe lo stesso effetto dirompente sulla società, perché considerato un virus circoscritto ad una particolare popolazione.

Tra vampiri, zombi e conservazione ambientaleMolti dei virus elencati sopra sono passati all’uomo dal pipistrello, e quindi non ci resta che fare la sua conoscenza. Il pipistrello, è un mammifero placentato, classificato come chirottero, ovvero con mano alata, e quindi volante, beato lui. I chirotteri sono protetti dalla nostra legislazione, poiché essenziali al mantenimento dell’ecosistema, essendo sentinelle che indicano lo stato di salute del nostro ambiente. Ricordo infatti che durante la mia infanzia quando ancora la campagna era lavorata, il cemento non aveva invaso il mio paese con le luci che adesso abbagliano anche di notte, i pipistrelli volavano a stormi sopra le nostre case, mangiandosi anche insetti fastidiosissimi. In Italia sono presenti in ben 34 specie, un record in Europa se pensate che in Inghilterra ne esistono solo 17, mentre 175 in Indonesia (la regione più rappresentata). Gli unici luoghi sulla terra senza pipistrelli sono le regioni polari. Fin qui sembrerebbe tutto tranquillo, ma a causa del loro aspetto da novella gotica e del loro ruolo nella trasmissione di malattie terribili, sono stati spesso sorgente di storie grottesche e fonte di ispirazione per personaggi poco salubri come vampiri e zombie, che con il loro morso diffondono il virus del male. Ma che cosa dice la scienza?

La scienza studia i pipistrelli come vettore zoonotico e incubatore virale da molti anni e, sebbene stiano emergendo molti studi sul loro ruolo inequivocabile, rimangono ancora molti punti oscuri. Per capire tale ruolo si deve partire da evidenze lapalissiane: il pipistrello è l’unico mammifero volante e alcune specie migratorie compiono viaggi di centinaia di chilometri per arrivare al luogo di ibernazione stagionale. Quindi in teoria è un ottimo vettore, efficiente come un servizio Amazon.

Sebbene questo lo renda un ottimo contenitore per patogeni, l’anello mancante è il contenuto. Per trasmettere tali virus, il pipistrello deve prima esserne infetto.

Studi di genomica di popolazioni (analisi su larga scala di materiale genetico in popolazioni) hanno chiaramente dimostrato che i pipistrelli sono comunemente infetti da una quantità altissima di virus, simili ai nostri, ma molto più numerosi, dagli herpes fino proprio ai coronavirus e altri virus a RNA che sembrano incubare con grande successo e senza sviluppare malattia. Sono in pratica laboratori naturali per l’incubazione di virus che anche se normalmente ristretti ai chirotteri, possono mutare e trovare la chiave giusta per fare il salto di specie arrivando all’uomo. Un tipo particolare è il pipistrello “horseshoe” (a ferro di cavallo) che vive in diverse regioni della Repubblica Popolare Cinese, che si presenta in 4 specie e ciascuna delle 4 specie “serbatoio” esaminate dagli scienziati, presentava prove di infezione da un tipo di SARS-CoV (la variante della pandemia del 2003). Pipistrelli risultati positivi al SARS Cov sono stati rilevati nelle province di Hubei e Guangxi, distanti tra loro più di 1.000 km. Un gruppo di Hong Kong ha scoperto che, quando analizzati dalla PCR, 23 (39%) di 59 tamponi anali di pipistrelli a ferro di cavallo cinesi selvatici contenevano materiale genetico strettamente correlato alla SARS-CoV.

Per fare un riassunto, i pipistrelli covano grandi quantità di virus e, in particolar modo, virus a RNA che hanno una grande attitudine al cambiamento favorendo il meccanismo chiave-serratura. Se riescono a mutare le loro proteine chiave, in modo da aprire la serratura umana, potrebbero fare il salto nell’uomo. Dico potrebbero, perché per avvenire tale salto diverse condizioni al contorno devono essere verificate. L’emergere di virus zoonotici da un serbatoio di fauna selvatica, richiede quattro eventi:

• contatto inter-specie (specie diverse che si possono passare il virus);
• avvenuta trasmissione del virus tra le specie (cioè spill-over o traboccamento);
• trasmissione sostenuta (il mercato di Wuhan è un posto perfetto, poiché c’è un continuo vai e vieni di merci e persone in condizioni igieniche precarie);
• adattamento del virus all’interno della specie di spill-over (il virus una volta passato nell’uomo deve sopravvivere e riprodursi).

Questi quattro eventi di transizione si sono verificati durante le epidemie di SARS e hanno contribuito alla rapida diffusione della malattia in tutto il mondo; e sicuramente anche nel 2019.Si deve aggiungere, che nel caso del pipistrello e SARS-COV-2 il punto 3 è stato fondamentale poiché il virus riesce a infettare anche specie intermedie, come pangolini e altri mammiferi che vengono normalmente esposti come merce sui banchi del mercato. In più il guano derivante da questi animaletti viene usato nelle medicine tradizionali in Asia e Africa. Quindi in questo caso il contatto è diretto.

Nonostante questo, ci sono punti ancora da chiarire, tipo il fatto che i genomi virali trovati nei pipistrelli sono estremamente simili, fino al 97%, ma non identici a quelli rinvenuti nell’uomo (Van Drop et al., 2020). Questo fa sospettare la presenza essenziale di un vettore intermedio e la catena al momento della scrittura di questo articolo, non e’ completa.

Molti hanno ipotizzato il pangolino, ma occorre indicare e rinforzare il messaggio che il mercato di Wuhan era teatro di una quantità enorme di specie animali in vendita; alcune legalmente altre no, per ragioni legate ad abitudini alimentari, ma anche superstizioni, credenze e ragioni di profitto (detenzione di animali esotici).

Un esempio particolare è l’allevamento di “civet cat”, per la produzione di uno dei caffè più “pregiati” al mondo, come il Kopi Luwak, che viene derivato dalle feci trattate di questo animale, che ha mangiato e digerito delle bacche particolari. Tale caffè raggiunge i 700 dollari al chilo. Questi animaletti, per esempio, sono perfetti incubatori intermedi, portando il virus e diffondendolo negli allevamenti.

Quindi perché il pipistrello è così adatto a tali episodi di zoonosi?

• 1. È un mammifero, quindi simile a noi, e quindi la chiave non deve mutare molto per trovare la serratura.
• 2. Vola e quindi trasporta il virus a grandi distanze.
• 3. Il suo adattamento metabolico.

Il volo è un’attività che richiede una grande quantità di energia; anche i muscoli del grande Usain Bolt sono bracioline in paragone ai pettorali dei volatili, soprattutto i migratori.

I pipistrelli durante il volo incrementano il metabolismo muscolare di 34 volte rispetto al livello basale. Nel far ciò aumentano la temperatura corporea fino a 40 gradi, con il risultato che i virus presenti si sono evoluti per vivere in tali condizioni estreme che simulano la reazione del corpo durante la difesa fisiologica. In più, per raggiungere tali prestazioni muscolari, il metabolismo dei pipistrelli si è modificato nel tempo.

Nelle cellule esistono delle fabbriche di energia chiamate mitocondri, che nel caso dei chirotteri si sono adattati a sopportare lo stress di radicali liberi conseguente a tale performance muscolare; tale effetto favorisce ancor più eventi di mutazione. Per difendersi da tale accumulo di virus, i chirotteri hanno implementato e perfezionato la risposta dell’interferone, così che possono essere portatori senza venirne sterminati. Allo stesso tempo, le ibernazioni che certi pipistrelli compiono forniscono periodi di cambiamenti metabolici utili alla proliferazione di tali virus, mentre la varietà specifica dei chirotteri contribuisce alla diversificazione di questi laboratori naturali.

Cosa ne guadagna il pipistrello? Esistono evidenze che la coevoluzione di un organismo con specie virali, che sfocia in simbiosi, conferisca immunità innata ad ampio spettro verso altri patogeni, per esempio batteri. Ma ci sono molti aspetti del rapporto tra virus e specie “incubatore” che possono conferire vantaggi evolutivi al momento poco compresi. E qui l’anello si chiude.

I pipistrelli sono portatori di un carico virale altissimo, tali virus si sono adattati a condizioni metaboliche simil febbrili (alte temperature e alta ossidazione) e grazie alla varietà di specie dei chirotteri trovano terreno per diversificarsi e mutare. Abbiamo così un laboratorio biologico per la collezione e diversificazione dei virus.

Saranno contenti anche coloro che ipotizzano un’origine in laboratorio, sebbene un laboratorio naturale. Un mammifero, che riesce ad incubare una grande quantità di virus e che vola come un corriere, dispensando tali virus in giro per il mondo. Questo il prezzo pagato per avere le ali.

Il pipistrello è innocente. Non c’è dubbio che il pipistrello contribuisca al passaggio di patogeni e alle epidemie, ma la diapositiva non è a fuoco se non si considera l’impatto dell’uomo. Una delle ragioni fondamentali per l’incremento di epidemie negli ultimi decenni e’ proprio l’erosione degli habitat che costringono gli animali a vivere a sempre più’ stretto contatto con l’uomo. In molti casi, questi passaggi sono incrementati dal fatto che l’uomo sta erodendo sempre più gli habitat naturali di tali animali che si trovano sempre più a competere per il territorio, e quindi a contatto con l’uomo. In più gli allevamenti intensivi, le azioni di bracconaggio, la mancanza di regole di igiene in mercati dove animali vengono esposti anche vivi sui banconi del mercato dove le loro secrezioni si mischiano al cibo, sono un motivo di preoccupazione non solo per la nostra salute ma anche per il rispetto della specie animale in genere, e l’ecosistema. Quindi sarà essenziale che la comunità internazionale si mobiliti con strategie chiare per l’omologazione delle leggi sul rispetto degli animali e con campagne di sensibilizzazione sul rispetto degli ecosistemi.

La soluzione deve quindi passare da una presa di coscienza che certe pratiche, molto comuni in Asia, ma non solo, infatti diffuse in tutto il mondo, debbono essere modificate, e in alcuni casi cessate, perché non etiche e pericolose per l’intera umanità. La collaborazione con i governi asiatici, e non solo la Cina, sarà essenziale per il successo nella riduzione delle pandemie. Il dialogo costruttivo tra governi, attraverso la mediazione del WHO saranno fondamentali e quanto mai urgenti. Il recente annuncio di Trump, di voler ritirare il supporto degli USA al WHO è ancor più preoccupante in quest’ottica di futura collaborazione.

Sarebbe un errore anche soffrire di “tunnel vision” e dimenticarci di tutte le altre epidemie che in tempi recenti sono emerse o riemerse come HIV, Zika, Hanta virus, Nepah, Ebola, Dengue; gli sforzi devono essere verso una maggior cooperazione tra scienza e governi a livello globale. Riuscire ad andare oltre gli errori commessi, e trovare soluzioni e non colpevoli sarà il fattore critico; anche perché in questi casi si tende sempre a scaricare la colpa sul più debole e si potrebbe fare l’errore ultimo di rendere un piccolo mammifero volatile, il responsabile unico di una crisi mondiale. E ancora una volta, come l’idiota, guarderemo al dito che indica la luna.

Nel grafico che spiega il meccanismo di zoonosi, l’asse Y riporta I cicli di infezione e la magnitudine influenzata da R0. L’asse X il tempo. In giallo sono I cicli di reinfezione negli animali selvatici. Il virus alberga nei serbatoi primari che spesso sono rappresentati da pipistrelli, roditori e primati, ma anche animali domestici. In condizioni favorevoli il patogeno puo’ fare il salto di specie e arrivare all’uomo (spillover). Questo puo’ seguire due vie principali: nel primo (rappresentato dalle frecce rosse) il virus salta dal serbatoio degli animali selvatici all’intermedio rappresentato dagli animali domestici che aumentano la trasmissione esponenzialmente. Il secondo spillover e’ tra la popolazione. Piu’ il contatto tra popolazione e animali domestici e stretto, intense e continuo e piu’ e’ la probabilita’ di spillover. In una seconda via (rappresentata dalla freccia blu) il salto e’ diretto tra serbatoio primario degli animali domestici e popolazione. In ogni caso la frequenza di contatti tra i diversi serbatoi incrementa la probabilita’ di spillover.

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